מחלה טרופובלסטית

Gestational Trophoblastic Disease ד"ר לילך כהן Gestational trophoblastic disease (GTD) • קבוצת נגעים הטרוגניים שמקורם בפרוליפרציה לא תקינה של תאי טרופובלסט בשלייה • שפירים- מולה בועית )complete או partial) • ממאירים- מולה אינבסיבית, PSTT ,כוריוקרצינומה – יכולים להופיע אחרי כל סוג של הריון Hydatidiform Mole- epidemiology • שכיחות הריונות מולרים משתנה בעולם 0.6-1.1:1000 ואירופה אמריקה צפון– – יפן 1000:2 הריונות )פי 3) – טיוואן 125:1 הריונות – קיימת ירידה בהארעות )שיפור בתזונה?( Hydatidiform Mole- risk factors Complete mole • – גיל: אם < 40( פי 10-5 ;)מעל 50 -1 מכל 3 הריונות – צריכה נמוכה של קרוטן ושומן מן החי Partial mole • – גלולות – היסטוריה של וסתות לא סדירים Hydatidiform Mole- pathology כרומוזומים רק ממקור אבהי. DNA מיטוכונדריאלי- אימהי סט כרומוזומים נוסף מקורו באבא. כשיש עובר- IUGR ,מומים ,syndactyly( הידרוצפלוס( אימונוהיסטוכימיה • מולה שלמה- אין כרומוזומים אימהיים ולכן גנים אבהיים מושתקים לא יהיו מבוטאים – הגרעינים של הסטרומה הוילוזית ושל תאי הציטוטרופובלסט לא מבטאים P57 – כל שאר סוגי ההריונות כן מבטאים • מכאן: – מולה שלמה- דיפלואידית ו-P57neg – הפלה הידרופית- דיפלואידית)לרוב( ו-P57pos – מולה חלקית- טריפלואידית ו-pos P57 Familial recurrent hydatidiform mole syndrome • Dysregulation of normal paternal imprinting>> loss of maternally transcribed genes • Rare, Autosomal recessive • Biparental origin • Ch 19q13.4 – Mutation in NLRP 7 (70%) or KHDC3L genes • Family history of Recurrent molar pregnancy • Egg donation Clinical features- complete mole • כיום- אבחון מוקדם בעל קול • סימפטומים קלאסיים: – דימום נרתיקי – רחם מוגדל PET – – היפראמזיס גרבידרום – היפרתירואידיזם – תסחיף ריאתי )טרופובלסטי( Theca lutein cysts – סימפטום % בעבר % כיום 84 97 דימום רחם מוגדל 50 28 1:74 27 PET 8 25 היפראמזיס היפרתירואיד 7 נדיר Clinical features- partial mole • קליניקה פחות דרמטית • סימני הריון נפסד/ הפלה בלתי שלמה – דימום- %72 • אבחנה היסטולוגית )בדיעבד( )2.5%( PET ,)3.7%( רחם הגדלת- אחר• Natural history • mole Complete( לאחר ריקון ההריון המולרי( – חדירה מקומית לרחם- %15 – גרורות- %4 מחלה פרסיסטנטית – גורמי סיכון- HCG>100,000 • • רחם מוגדל ביתר Theca lutein cysts>6cm • – אם קיים גורם סיכון אחד או יותר מהנ"ל= risk high למחלה פרסיסטנטית: 8.8% גרורות, 31% מקומית חדירה- High risk • 0.6% גרורות, 3.4% מקומית חדירה- Low risk • • נשים מבוגרות בסיכון מוגבר ל-GTN – %37 מעל גיל 40% ;60 מעל גיל 50 Natural history –Partial mole • – מחלה פרסיסטנטית שהיא לרוב לא מטסטטית- %4-2 – אין גורמי סיכון או מאפיינים יחודיים! Diagnosis- Sonographic characteristics • מולה שלמה- אבחון סונוגרפי אמין ורגיש – תבנית וזיקולרית )כבר ב-T1" )ענבים" • מולה חלקית- – חללים ציסטיים פוקליים – עלייה בקוטר הטרנסברסלי של שק ההריון • אם 2 הקריטריונים מתקיימים- %90=PPV CHM in a 23-year-old woman at 7 weeks and 5 days gestation based on last menstrual period (LMP). (a) Transabdominal gray-scale US image shows an enlarged uterus containing a complex echogenic intrauterine mass (arrows) containing several small cystic areas. (b) Transabdominal gray-scale US image shows an enlarged ovary (arrows) measuring 9 cm that contains multiple large simple-appearing cysts separated by thin septa PHM in a 21-year-old woman at 12 weeks and 5 days gestation based on LMP who presented with vaginal bleeding. Transvaginal gray-scale US image shows an enlarged placenta (long white arrows) containing small cystic spaces (black arrows) and fetal demise (short white arrow Twin pregnancy with a CHM and a coexisting normal fetus in a patient who was referred for a presumptive diagnosis of PHM. (a) Transabdominal color Doppler image obtained with a 9-MHz linear transducer shows a complete mole (black arrows) in the right side of the uterine cavity and a live fetus (long white arrow) in the left side of the uterine cavity. Note the umbilical cord (short white arrow) within the amniotic fluid. (b) Transabdominal US image obtained with a 9-MHz linear transducer shows a complete mole (short white arrows) in the right side of the uterine cavity and a live fetus (black arrow) with an anterior placenta (PL) in the left side of the uterine cavity. The two sacs are separated by a twin peak sign (long white arrow), which indicates dichorionicity Management • לחפש PET ,היפרתירואידיזם, חוסן איזון אלקטרוליטרי, אנמיה • גרידה באמצעות סקשן- שיטת הריקון המועדפת לנשים שמעוניינות בפריון – אוקסיטוצין< הרחבות< סקשן< גרידה חדה – אנטי D • כריתת רחם- לאישה שלא מעוניינת בפריון עתידי – לא מונע גרורות!!! ולכן יש צורך במעקב BHCG – ניתן לנקז ציסטות אך לא כורתים שחלות Hysterectomy – selected cases • “Hysterectomy is the treatment of choice if no fertility plans, but does not eliminate the need for chemotherapy” Brown, Seckl et al, Gyn onc 2017. • Italy: 76 pts, 12 hysterectomies: Same incidence of GTN and chemoRx. Giorgione, Int J Gynecol Cancer. 2017 • Holland: 109 pts (16%) w/hysterectomies. Shorter treatment duration & less cycles. Eysbouts , Gynecol Oncol. 2017 Management • כימוטרפיה פרופילקטית – נושא שנוי במחלוקת – רק %20 באמת נזקקות לכימו' )%80 מיותר( – כימו' פרופילקטית מונעת גרורות ומפחיתה את השכיחות והתחלואה של חדירה מקומית לרחם – סיכון ל-GTN יורד ל-%8-3 – שימושי בעיקר ב-risk high ובעיקר כשמעקב BHCG אינו זמין או לא אמין Follow up HCG • – מעקב שבועי עד להגעה לרמות תקינות במשך 3 בדיקות רצופות. – לאחר מכן מעקב חודשי עד ל-6 חודשים רצופים של רמה תקינה. – זמן ממוצע להגעה לרמה תקינה- 9 שבועות. – אם BHCG הגיע ל-UNDETECTABLE הסיכון ל-GTN שואף לאפס • מניעת הריון – לא IUD( פרפורציה/ דימום/ זיהום(- רק כש-BHCG תקין – עלייה ב-tumor persistent postmolar עם גלולות? • לא הוכח, נחשב בטוח GTN Gestational Trophoblastic Neoplasia מחלה לא גרורתית • ב-%15 לאחר מולה; נדיר לאחר הריון מסוג אחר • סימפטומים: • דימום לא סדיר Theca lutein cysts • • רחם לא חזר לקדמותו/ הגדלה לא סימטרית • BHCG פרסיסטנטי • מוקד ברחם- פרפורציה/ דימום פריטוניאלי או נרתיקי/ מוקד נקרוטי או מזוהם Gestational Trophoblastic Neoplasia מחלה לא גרורתית • לאחר הריון מולרי- היסטולוגיה של מולה או כוריוקרצינומה • לאחר הריון אחר- תמיד כוריוקרצינומה – "מרבדי סינסיציוטרופובלסט וציטוטרופובלסט אנפלסטי ללא ווילי" PSTT • – וריאנט נדיר של כוריוקרצינומה Intermediate trophoblast – – רמות נמוכות יחסית של HCG ו-hPL – לרוב מוגבל לרחם, גרורות בשלב מאוחר – יחסית לGTN אחרים- לא רגיש לכימוטרפיה . Choriocarcinoma in a 24-year-old patient who was referred for vaginal bleeding that developed 2 months after evacuation of a molar pregnancy. (a) Transabdominal gray-scale US image shows a large hyperechoic uterine mass (long arrows) that fills the uterine cavity and invades the posterior myometrium (short arrow), reaching to the serosal surface. Myometrial invasion was confirmed at examination of the biopsy specimen. (b) Transabdominal color Doppler image shows a large, heterogeneous, predominantly hyperechoic vascular mass (long arrows) filling the endometrial cavity and surrounded by highly vascular myometrium (short arrows). Gestational Trophoblastic Neoplasia מחלה גרורתית • %4 לאחר מולה שלמה • יותר שכיח כאשר GTN מתפתח אחרי הריון לא מולרי • הגרורות- כוריוקרצינומה • כלי הדם בגידול מאוד שבירים- דימום!!! • אתרים: – ריאות %80 – נרתיק %30 – אגן %20 – כבד %10 – מוח %10 Gestational Trophoblastic Neoplasia מחלה גרורתית • ריאות: – כאב בחזה, שיעול, המופטיזיס, קוצר נשימה, אסימפטומטי – תבניות: • אלויאולרי )snowstorm) • נגעים עגולים בודדים • תפליט פלאורלי • תבנית אמבולית- חסימת עורקי ריאה – אם מתפתח כשל נשימתי מוקדם- פרוגנוזה גרועה Lung metastases in a 24-year-old woman with postmolar choriocarcinoma. Axial CT image (lung window) shows numerous pulmonary nodules (long arrows). Some nodules are surrounded by a halo of ground-glass opacity (short arrows) due to peritumoral hemorrhage. Gestational Trophoblastic Neoplasia מחלה גרורתית • נרתיק: – מאוד מאוד מאוד וסקולרי – מאוד מאוד מאוד מדמם אם מנסים לקחת ביופסיה • כבד: – בעיקר כשיש איחור משמעותי באבחנה והעומס הגידולי בגוף גבוה – מתיחת הקפסולה/ דימום/ קרע של הכבד... • מוח: – במחלה מתקדמת – כמעט תמיד כבר יש מעורבות ריאה/ נרתיק/ שניהם – חסר נוירולוגי פוקלי חריף FIGO staging • Stage I – persistent βhCG and Tumor confined to Uterus • Stage II – spread to genital structures (adnexa, vagina, broad) • Stage III – Pulmonary Mets • Stage IV – other organs (brain, liver, kidneys, GI tract)- • mostlikely to be chemo resistant; chorioCA present; post non molar pregnancy • A/B/C – 0/1/2 additional risk factors: – Βhcg> 100,000 – > 6 months from last pregnancy WHO scoring system <7: Low risk GTN; >7: High risk GTN WHO scoring system • המטרה- לנבא את הסיכוי לעמידות לכימו' ולעזור בבחירת הטיפול הכימו' המתאים • 7 נקודות ויותר- סיכון גבוה שיהיה צורך בטיפול משולב – מישלב תרופתי וייתכן ניתוח וקרינה high risk לרוב stage IV-ו low risk לרוב Stage I • – בעיקר להחלטות ב-II ו-III Diagnostic evaluation • לכולן: – אנמנזה, בדיקה גופנית – רמת BHCG – ת.כבד, כליות ובלוטת תריס – ספירת דם מלאה Metastatic workup • – חזה- CXR או CT – בטן ואגן- סונר / CT בטן אגן. – ראש CT או MRI Diagnostic evaluation • אם בדיקת האגן תקינה ואין עדות לגרורות בצילום חזה נדיר שיהיו גרורות במקומות אחרים. • CT חזה ידגים גרורות בריאות ב %40 מהמקרים בהם היה נראה כי המחלה אינה גרורתית. • אם CT מח תקין, במקרים של כוריוקרצינומה או מחלה גרורתית – הערכת mets brain: – 60 < HCGcsf/HCGplasma – חשד לגרורות במח. • US אגן יעיל לאבחון מחלה מפושטת ברחם ויכול לסייע בזיהוי אתרים של גידול רחמי עמיד – יזהה את הנשים שאולי יהנו מכריתת רחם. low risk GTN-ב טיפול לא גרורתי • ב I stage הבחירה בטיפול תלוייה בעיקר ברצון האישה בפוריות: • א. לא מעוניינת בפריון עתידי- chemotherapy+Hysterectomy – כימו' אדג'ובנטית: • הפחתת הסיכון לדיסמינצית תאי גידול בניתוח • שמירה על רמה ציטוטוקסית של כיומטרפיה בשם וברקמות למקרה שהייתה דיסמינציה • טיפול בגרורות חבויות – כימו' בזמן הניתוח לא מעלה סיכון לדימום או ספסיס – כולן השיגו רמיסיה ללא צורך בטיפול נוסף low risk GTN-ב טיפול לא גרורתי היחידה הטיפול-Hysterectomy -Stage I PSTT .ב– הקורטיבי – ג. מעוניינת בפריון עתידי- כימוטרפיה בלבד • %4.77 משיגות רמיסיה מלאה )השאר- רמיסיה אחרי משלב תרופות או התערבות כירורגית( • מחלה עמידה ל-agent single והאישה רוצה פריון- משלב • מחלה עמידה למשלב תרופות- לשקול uterine local resection( לפני הפעולה- US ,MRI ,או ארטריוגרפיה להגדרת איזור הגידול העמיד( low risk GTN-ב טיפול גרורתי • גרורות בנרתיק ובאגן – טיפול בתרופה בודדת- %80 סיכוי לרמיסיה – גרורות לנרתיק מדממות- packing או excision local wide )נדיר- אנגיואמבוליזציה( • גרורות ריאתיות – טיפול בתרופה בודדת- %82 רמיסיה מלאה • %18 הנותרות- רמיסיה ע"י משלב תרופות – טורקוטומי )שימוש מוגבל( • כריתת רחם – בנשים עם מחלה גרורתית- על מנת לשלוט בדימום רחמי/ ספסיס – הפחתת העומס הגידולי low risk GTN-מעקב • 1 .BHCG שבועי עד 3 שבועות רצופים בנורמה • 2 .BHCG חודשי עד 12 חודשים רצופים בנורמה • 3 .מניעת הריון אפקטיבית כל זמן המעקב high risk GTN-ב טיפול • טיפול ראשוני- משלב כימו' אינטסיבי – %5.80 ישיגו רמיסיה )רק %30 בתרופה בודדת( – במקרים ספציפיים- קרינה, ניתוח • גרורות בכבד – קשה לטיפול אם קיימת עמידות לכימו' Hepatic arterial infusion – – רזקציה )דימום/ הוצאת מוקד( – אמבוליזציה עורקית חדשנית- פחות כירורגיה high risk GTN-ב טיפול • גרורות במח – קרינה כלל מוחית 3000Gy ב-10 פרקציות • יתרונות- המוסטטית, הורגת את הגידול )פחות דימום מול כימו'( – ניתוח סטריאוטקטי בשילוב משלב כימו' – %86 רמיסיה בטיפול משולב: כימו IV+MTX intrathecal – קרניוטומיה: • הפחתת לחץ/ טיפול בדימום חריף )%50 רמיסיה מלאה לאחר כימו'( • כריתה מקומית של מוקדים עמידים לכימו' – אם תושג רמיסיה לא יהיה חסר נוירולוגי לרוב high risk GTN-מעקב • 1 .BHCG שבועי עד 3 שבועות רצופים בנורמה • 2 .BHCG חודשי עד 24 חודשים רצופים בנורמה • סיכון גבוה להישנות מאוחרת • 3 .מניעת הריון אפקטיבית כל זמן המעקב כימוטרפיה- תרופה בודדת MTX מול ActD • – אחוזי רמיסיה טובים ודומים )במחלה לא גרורתית וגם risk low) MTX 58% ActD 73% -רמיסיה- % GOG – • ActD הרבה יותר טוקסי, קיים פרוטוקול MTX יותר אינטנסיבי ומוצלח – ח. פולינית • עמידות ל-MTX -כוריוקרצינומה, גרורות, BHCG מעל 50000 ,)5.9%( גרנולוציטופניה(, 1.6%( טרומבוציטופניה- MTX ל"ת• )14.1%( הפטוטוקסיות ניהול פרוטוקול תרופה בודדת • BHCG כל שבוע לאחר הטיפול )עד אפס( • לאחר הטיפול הראשון: – 1 .אין צורך בעוד כימוטרפיה כל עוד BHCG בירידה – 2 .לא נותנים טיפול נוסף בשום מרווח קבוע/ תאריך שנקבע מראש • קורס שני: – 1 .BHCG בפלאטו יותר מ-3 שבועות רצופים או מתחיל לעלות – 2 .BHCG לא יורד ב-1log 18 ימים לאחר השלמת הטיפול הראשון • מה נותנים בקורס שני? – הייתה תגובה טובה- FA-MTX באותו מינון – תגובה לא מספקת- day/kg/5mg.1 לכל אחד מימי הטיפול – אין תגובה מספקת ל-2 הקורסים= עמיד לMTX >עוברים לActD . – עמיד לActD -משלב תרופות כימוטרפיה- משלב תרופות )high risk-ל רק )triple therapy -בעבר• ציקלופספמיד, ActD ,MTX – • היום רק במקרים ספציפיים של risk Low שעמידים למונו' EMA-CO • וינקריסטיןO ,יקלופוספמידC ,ActD ,MTX ,טופוסידE – – אטופוסיד ל-risk low עם גרורות- %95 רמיסיה גרורות עם high risk-ב רמיסיה 83% EMA-CO – EMA-EP • – בעמידות ל- CO-EMA – מחליפים את אטופוסיד ביום 8 ב-Cיספלטין כימוטרפיה- משלב תרופות • נותנים טיפול אינטנסיבי כל עוד הטוקסיות מאפשרת + 3 מדידות BHCG תקינות • לאחר ש-BHCG בנורמה- לפחות עוד 2 קורסים – מפחית סיכון ל-relapse הריונות עתידיים • לאחר מולה בועית לא מסובכת – פריון רגיל בהמשך 1%-1.5% מולה– – סיכון מוגבר לסיבוכים בהריונות הבאים • לאחר GTN – צפוי פריון רגיל 1.7% מולה– – אין יותר מומים שאלות חזרה שאלה מספר 1 • מה נכון לגבי מולה שלמה ? 46XY – מהן 90% .1 • Trophoblastic stromal inclusions .2 • Diffuse trophoblastic hyperplasia .3 • Focal Swelling of villi .4 • • מה נכון לגבי מולה שלמה ? 46XY – מהן 90% .1 • Trophoblastic stromal inclusions .2 • Diffuse trophoblastic hyperplasia .3 ✔ • Focal Swelling of villi .4 • שאלה מספר 2 • מה מקור הכרומוזומים המיטוכונדריאליים ב- במולה שלמה? • 1 .לרוב אבהיים • 2 .לרוב אמהיים • 3 .מחציתם אימהיים ומחציתם אבהיים • 4 .שלושת רבעי אבהיים ורבע אמהיים • מה מקור הכרומוזומים המיטוכונדריאליים ב- במולה שלמה? • 1 .לרוב אבהיים • 2 .לרוב אמהיים • 3 .מחציתם אימהיים ומחציתם אבהיים • 4 .שלושת רבעי אבהיים ורבע אמהיים שאלה מספר 3 • איזה מהגורמים הבאים נמצא כגורם סיכון למולה חלקית? • 1 .גלולות למניעת הריון • 2 .תזונה • 3 .גיל • 4 .תורשה • איזה מהגורמים הבאים נמצא כגורם סיכון למולה חלקית? • 1 .גלולות למניעת הריון • 2 .תזונה • 3 .גיל • 4 .תורשה שאלה מספר 4 • איזה איפיון מתאים למולה חלקית Diffuse trophoblastic hyperplasia .1 • Scalloping of chorionic villi . 2 • XX46 קריוטיפ. 3 • Absence of stromal inclusion .4 • • איזה איפיון מתאים למולה חלקית Diffuse trophoblastic hyperplasia .1 • Scalloping of chorionic villi . 2 • XX46 קריוטיפ. 3 • Absence of stromal inclusion .4 • שאלה מספר 5 • מה המצבים הנלווים בשכיחות גבוהה לנשים עם ?PET שפיתחו COMPLETE MOLE 1 .רחם גדול לגיל הריון ורמת BHCG גבוהה 2 .רמת T3 גבוהה הקאות ובחילות 3 .דמם נרתיקי הקאות ובחילות 4 .רמת BHCG גבוהה ואנמיה • מה המצבים הנלווים בשכיחות גבוהה לנשים עם ?PET שפיתחו COMPLETE MOLE 1 .רחם גדול לגיל הריון ורמת BHCG גבוהה 2 .רמת T3 גבוהה הקאות ובחילות 3 .דמם נרתיקי הקאות ובחילות 4 .רמת BHCG גבוהה ואנמיה שאלה מספר 6 • מה נכון לעשות באישה בת 48 עם מולה שלמה ? • 1 .ריקון הרחם ואח"כ כריתתו • 2 .כריתת רחם • 3 .ריקון תוך כדי פיטוצין • 4 .כריתת רחם וטפולות • מה נכון לעשות באישה בת 48 עם מולה שלמה ? • 1 .ריקון הרחם ואח"כ כריתתו • 2 .כריתת רחם • 3 .ריקון תוך כדי פיטוצין • 4 .כריתת רחם וטפולות שאלה מספר 7 • מה מעלה סיכון למחלה פרסיסטנטית מולרית ? 10000 מעל BHCG רמת. 1 • • 2 .גיל מעל 45 • 3 .נוכחות טקה לוטאין ציסטס מעל 6 ס"מ • 4 .מולה חלקית • מה מעלה סיכון למחלה פרסיסטנטית מולרית ? 10000 מעל BHCG רמת. 1 • • 2 .גיל מעל 45 • 3 .נוכחות טקה לוטאין ציסטס מעל 6 ס"מ • 4 .מולה חלקית שאלה מספר 8 • אילו מהגישות הבאות נכונה לגבי הטיפול במולה בועית שלמה ? • 1 .במקרים נבחרים ניתן לרוקן את הרחם ע"י מתן אוקיסוצין לאחר הכנת צוואר הרחם עם מיזופרוסטול • 2 .כאשר מבצעים כריתת רחם במולה בועית יש לבצע כריתת שחלות במצבים בהם קיימות טקה לוטאין ציסטס גדולות מאוד • 3 .אין צורך במתן D anti בנשים עם RH שלילי שעוברות פינוי הריון מולרי • 4 .כימותרפיה מונעת בזמן ריקון הריון מולרי מקטינה את שיעור המחלה הגרורתית במיוחד בנשים molar risk high pregnancy • אילו מהגישות הבאות נכונה לגבי הטיפול במולה בועית שלמה ? • 1 .במקרים נבחרים ניתן לרוקן את הרחם ע"י מתן אוקיסוצין לאחר הכנת צוואר הרחם עם מיזופרוסטול • 2 .כאשר מבצעים כריתת רחם במולה בועית יש לבצע כריתת שחלות במצבים בהם קיימות טקה לוטאין ציסטס גדולות מאוד • 3 .אין צורך במתן D anti בנשים עם RH שלילי שעוברות פינוי הריון מולרי • 4 .כימותרפיה מונעת בזמן ריקון הריון מולרי מקטינה את שיעור המחלה הגרורתית במיוחד בנשים molar risk high pregnancy שאלה מספר 9 • מה הניקוד לפי WHO של מחלה פרסיסטננטית מולרית באישה בת 40 ,סוג דם POS B ,חודש לאחר לידה במועד, HCG 100000 גידול הכי גדול 4 ס"מ? 6 .1 • 9 .2 • 12 .3 • 14 .4 • • מה הניקוד לפי WHO של מחלה פרסיסטננטית מולרית באישה בת 40 ,סוג דם POS B ,חודש לאחר לידה במועד, HCG 100000 גידול הכי גדול 4 ס"מ? 6 .1 • 9 .2 • 12 .3 • 14 .4 •